Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungVon der Einreichung bis zur ersten redaktionellen Entscheidung.Von der redaktionellen Abnahme bis zur Veröffentlichung.Der oben genannte Prozentsatz an Manuskripten wurde in den letzten 12 Monaten abgelehnt.Peer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse, und wir werden die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank abgleichen und Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zusenden.Zurück zu Zeitschriften » Zeitschrift für hepatozelluläres Karzinom » Band 9Autoren Fan Y, Xue H, Zheng HVeröffentlicht am 30. März 2022 Band 2022:9 Seiten 233—263DOI https://doi.org/10.2147/JHC.S358082Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr Ahmed O KasebYinjie Fan,1,2 Hang Xue,2 Huachuan Zheng2 1College of Integrated Chinese and Western Medicine, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang, Liaoning, 110847, Volksrepublik China;2Department of Oncology and Experimental Center, the Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde, Hebei, 067000, Volksrepublik China Korrespondenz: Huachuan Zheng, Department of Oncology and Experimental Center, the Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde, Hebei, 067000 , Volksrepublik China, Tel. +86-0314-2279458, Fax +86-0314-2279458, E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) hat sich aufgrund seiner düsteren Prognosen weltweit als Schuldiger der krebsbedingten Sterblichkeit herauskristallisiert.In den letzten Jahren wurden bahnbrechende Fortschritte in der systemischen Therapie des HCC erzielt.Eine zielgerichtete Therapie auf der Grundlage spezifischer Signalmoleküle, einschließlich Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib, Cabozantinib und Ramucirumab, wird häufig bei fortgeschrittenem HCC (aHCC) eingesetzt.Immuntherapien wie Pembrolizumab und Nivolumab verbessern das Überleben von aHCC-Patienten erheblich.In jüngerer Zeit hat die synergistische Kombinationstherapie die therapeutischen Modalitäten der Erstlinientherapie (Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab) und der Zweitlinientherapie (Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab) für aHCC verstärkt.Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die jüngsten Aktualisierungen der systemischen Therapie auf der Grundlage der biologischen Mechanismen des HCC zusammenzufassen und dabei insbesondere die zugelassenen Wirkstoffe für aHCC hervorzuheben.Auch eine adjuvante und neoadjuvante Therapie sowie eine Kombination mit lokoregionalen Therapien (LRT) werden diskutiert.Darüber hinaus beschreiben wir die vielversprechende Wirkung der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) als systemische Therapie beim HCC.In diesem Rahmen werden auch die Herausforderungen und zukünftigen Richtungen der systemischen Therapie des HCC untersucht.Schlüsselwörter: hepatozelluläres Karzinom, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, traditionelle chinesische Medizin, lokoregionäre Therapien, adjuvante Therapie, neoadjuvante TherapieDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) bleibt als häufigste Art von Leberkrebs weltweit eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit.1,2 Aufgrund von Risikofaktoren für HCC, wie dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV), B. übermäßiger Alkoholkonsum, Zigarettenrauchen, Diabetes, Fettleibigkeit und veränderbare Ernährungsgewohnheiten, nimmt die Inzidenz jährlich zu.1,3 Und es wird vorhergesagt, dass bis 2025 die Zahl der neu diagnostizierten HCC-Fälle jährlich über 1 Million liegen wird.4Das Management von HCC basiert hauptsächlich auf einem Staging-System für Leberkrebs in Bezug auf Tumorgröße und -anzahl, Tumorlokalisation, Leberfunktionsreserven (Child-Pugh-Klassifikation) und Leistungsstatus (PS).5,6 Kürzlich hat die Barcelona Clinic Das Liver Cancer (BCLC)-System wird häufig in klinischen Studien und in der Praxis eingesetzt und bietet die effektivste Methode zur Beurteilung der Patientenprognose und zur Steuerung der Behandlung.7,8 Für Patienten mit HCC im frühen oder mittleren Stadium sind Hepatektomie, Lebertransplantation (LT ), lokoregionäre Therapien (LRTs) wie Radiofrequenzablation (RFA), transarterielle Chemoembolisation (TACE) und Strahlentherapie sind kurative Behandlungen, die das Überleben verbessern.9,10 Bis zu 70 % der HCC-Fälle erhielten jedoch eine kurative Operation oder Ablationstherapie innerhalb von 5 Jahren ein Rezidiv erlitten.11 Im Vergleich dazu sind systemische Therapien die einzigen verfügbaren Behandlungen, um das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem HCC (aHCC) zu verbessern.12 Dennoch sind die Entwicklung und Wirksamkeitder systemischen Therapie ist eine Herausforderung.13 Gepaart mit der düsteren Tatsache, dass mehr als die Hälfte der HCC-Fälle in einem fortgeschrittenen oder unheilbaren Stadium diagnostiziert werden, ist diese Krankheit die zweithäufigste Krebstodesursache mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 3%.1,3Erfreulicherweise wurden über mehrere Jahrzehnte erhebliche Fortschritte beim Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Hepatokarzinogenese und -progression sowie bei der Entwicklung neuartiger Medikamente zur Regulierung spezifischer Schritte dieser Mechanismen erzielt.14 Seit der Erstlinienbehandlung mit Sorafenib, einer oralen Multityrosinkinase Inhibitor (TKI), von dem erstmals 2007 gezeigt wurde, dass er das Überleben von Patienten mit aHCC verlängert, haben molekular zielgerichtete Wirkstoffe enorme Fortschritte bei der Bereicherung der systemischen Therapie gemacht.15 Tyrosinkinase-Inhibitoren (Lenvatinib, Regorafenib und Cabozantinib) und ein vaskuläres Endothelwachstum Faktor (VEGF)-Rezeptor-Inhibitor (Ramucirumab) wurden als Erst- oder Zweitlinientherapien für Patienten mit aHCC etabliert.16–19 Kürzlich wurden die Immun-Checkpoint-Hemmung, die hauptsächlich den programmierten Zelltod-1 (PD-1) moduliert, zytotoxische T Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) und seine Liganden (programmierter Zelltod-Ligand 1/2 [PD-L1/2] bzw. B7-1/2) hat sich zu einem potenten anti-Krebsstrategie.20 Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab und Pembrolizumab) sowie die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) und VEGF-Inhibitoren (Atezolizumab und Bevacizumab, Nivolumab und Ipilimumab) sind für die Behandlung von zugelassen aHCC.21–23Wichtig ist, dass weltweit eine wachsende Zahl präklinischer Studien und klinischer Studien auf der Grundlage systemischer Therapien durchgeführt wird.Trotz der jüngsten Fortschritte bleiben einige kritische Fragen und Herausforderungen in Bezug auf das Management von HCC.In diesem Artikel haben wir die systemische Therapie zusammengefasst, die sich auf Mechanismen der Hepatokarzinogenese und -progression stützt, und dann die praktischen Behandlungsprotokolle für HCC erarbeitet, die auf die klinische Praxis angewendet werden.Vor diesem Hintergrund diskutieren wir abschließend die Herausforderungen und Richtungen bei der Entwicklung der systemischen Therapie des HCC.Die Pathophysiologie des HCC ist bekanntermaßen ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der mit abweichenden molekularen Ereignissen und verschiedenen Signalwegen verbunden ist.2 Derzeit ist der molekulare Signalweg mit der größten Sorge der Tyrosinkinase-bezogene Signalweg, der hauptsächlich mit Zellüberleben, -proliferation, -differenzierung, -migration und -migration zusammenhängt Angiogenese.Je nachdem, wo sie wirken, können Tyrosinkinasen in Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) und Nicht-RTKs unterteilt werden.24 Rezeptortyrosinkinasen übertragen extrazelluläre Signale in Zellen, während Nicht-RTKs die intrazelluläre Signalübertragung und molekulare Kommunikation regulieren.24,25 Darüber hinaus In der Gruppe der Rezeptor-Tyrosinkinasen gibt es eine große Anzahl von Rezeptoren, wie z ), TIE2, FLT3 und RET.26,27 Sobald der oben erwähnte Rezeptor seinen verwandten Liganden bindet, wird letzterer phosphoryliert und rekrutiert anschließend intrazelluläre Signalmoleküle.24 Diese rekrutierten Moleküle aktivieren anschließend mehrere nachgeschaltete Signalwege, wie z. Raf/MEK/ERK und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/AKT/Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR), das Karzinogenese, Invasion und Metastasierung in einem Onkog induziertenische Einstellung.25 Daher stellen intrazelluläre Signalmoleküle neben extrazellulären Wachstums- oder angiogenen Faktoren und ihren Rezeptoren potenzielle molekulare Ziele dar.Sorafenib ist ein oraler Multi-TKI und besitzt zwei antiproliferative und antiangiogene Wirkungen, indem es Raf/MEK/ERK und JAK/STAT blockiert und VEGFRs, PDGFR-β, c-Kit, FLT3 und RET hemmt.28 The Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol (SHARP)-Studie zeigte 2007 den Nutzen von Sorafenib für Patienten mit aHCC und machte es als Erstlinienbehandlung von aHCC erstmals von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.15 In der SHARP-Studie 602 aHCC-Patienten ohne vorherige systemische Behandlung wurden nach dem Zufallsprinzip Sorafenib oder Placebo zugeteilt, was eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (10,7 vs. 7,9 Monate; Hazards Ratio [HR] = 0,69; p < 0,001) und der Zeit bis zur radiologischen Progression (5,5 vs 2,8 Monate; HR = 0,58; P < 0,001).Ähnliche Ergebnisse wurden auch in einer Studie im asiatisch-pazifischen Raum (AP) mit 226 Patienten gefunden, die ein verbessertes Gesamtüberleben (6,5 vs. 4,2 Monate; HR = 0,68; P = 0,014) und eine verbesserte Zeit bis zur Progression (TTP; 2,8 vs. 1,4 Monate; HR = 0,57, P = 0,0005).29Bei einigen Patienten kam es jedoch während der Studie zu Dosisreduktionen oder sogar Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Sorafenib-bedingten unerwünschten Ereignissen (AEs).15 Die häufigsten UEs waren Hand-Fuß-Hautreaktionen (HFSR), Schuppung, Hautausschlag, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Bluthochdruck sowie gastrointestinale Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen und Durchfall.15,29 Daher ist die Bewältigung von UEs entscheidend, um die Wirksamkeit von Sorafenib zu verbessern.Eine von Ren und Kollegen durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie zeigte, dass harnstoffbasierte Cremes die HFSR-assoziierte Lebensqualität und die Medikamenteneinnahme während der Behandlung mit Sorafenib verbesserten.30 Paradoxerweise besteht eine signifikante Korrelation zwischen UE und dem Überleben von Patienten mit aHCC, die mit Sorafenib behandelt wurden, und hautbezogene UEs wie HFSR können als potenzielle Biomarker für die Wirksamkeit von Sorafenib fungieren.31,32 Daher sollte bei der Behandlung von UEs Vorsicht walten.Interessanterweise zeigte sich in der SHARP-Studie im Vergleich zur AP-Studie ein größeres OS (10,7 vs. 6,5 Monate).Basierend auf unterschiedlichen Ätiologien des HCC wurden die verschiedenen Untergruppen von Patienten in beiden Studien weiter untersucht.Wir fanden heraus, dass der Prozentsatz der Patienten mit HBV in der SHARP- und AP-Studie 19 % bzw. 71 % betrug;während die Prozentsätze der Patienten mit HCV 29 % bzw. 11 % betrugen.Subgruppenanalysen zeigten einen besseren Überlebensvorteil von Sorafenib bei Patienten mit HCV im Vergleich zu Patienten mit HBV.33,34 Ein konsistentes Ergebnis wurde auch berichtet, dass die TTP von Patienten mit HCV signifikant länger war als die von Patienten mit HBV (6,5 vs. 4,0 Monate, bzw. P = 0,05).35 Zusammen mit diesem Ergebnis bestätigte eine Metaanalyse der Ergebnisse der Phase-III-Studie, dass es ein verbessertes OS für Patienten mit HCV statt HCV gab und der Hepatitis-Status ein abhängiger Risikofaktor für die Wirkung von sein könnte Sorafenib.36 Darüber hinaus wurde ein verbessertes OS durch die Behandlung mit Sorafenib hauptsächlich durch die Hemmung des Tumorwachstums und der Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit HCV erreicht.37 Mechanistisch unterdrückt Sorafenib die hohe Aktivität von Raf-1, die durch das HCV-1-Kernprotein aufrechterhalten wird, Verhinderung der Mitose und Onkogenese von HCV-infizierten Leberzellen.38 Neben einer HCV-Infektion sind ein niedriges Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) und die auf die Leber beschränkte Krankheit ohne extrahepatische Ausbreitung von Bedeutungprädiktive Faktoren für ein überlegenes Ansprechen von Sorafenib.39 Kürzlich verlangen die Eignungskriterien von Patienten für eine Behandlung mit Sorafenib, dass die Patienten eine gute Leberfunktionsreserve haben müssen, üblicherweise Child-Pugh A. Die Studie ergab, dass Patienten mit Child-Pugh B eine kürzere Leberfunktionsreserve hatten OS und eine höhere Inzidenz von UEs als bei Patienten mit Child-Pugh A.40 Obwohl es keine klare Einschränkung in Bezug auf Sorafenib für Patienten mit Child-Pugh B gibt, sollte UEs besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Personen mit schlechter Leberfunktionsreserve behandelt werden.41,42Lenvatinib ist auch ein oraler Multi-TKI, der eine Antitumorwirkung ausübt, indem er auf VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFR-α, RET und c-Kit abzielt, und wurde 2018 von der REFLECT-Studie als Erstlinienbehandlung zugelassen.43 In der REFLECT-Studie wurden 954 geeignete Patienten, hauptsächlich aus Asien, nach dem Zufallsprinzip den Behandlungsgruppen mit Lenvatinib (n = 478) oder Sorafenib (n = 476) zugeteilt.44 Es wurde festgestellt, dass die Behandlungsgruppe mit Lenvatinib keine merkliche Verbesserung im Vergleich zur Sorafenib-Gruppe zeigte hinsichtlich des primären Endpunkts (OS, 13,6 vs. 12,3 Monate).Die Behandlung mit Lenvatinib verursachte jedoch eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) nach modifizierten Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (24,1 % vs. 9,2 %) und ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) (7,4 vs. 3,7 Monate) und TTP (8,9 vs 3,7 Monate).Darüber hinaus wurde die Tumorschrumpfung und die nekrotisierende Wirkung in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe festgestellt.16 Somit kann die höhere ORR von Lenvatinib die Verträglichkeit und Therapietreue von aHCC-Patienten erhöhen.Andererseits führte Lenvatinib zu einem HCC-Downstaging, um eine chirurgische Resektion zu erreichen.Eine Post-hoc-Analyse von Daten aus der REFLECT-Studie zeigte eine größere Wirksamkeit von Lenvatinib als Sorafenib, gemessen anhand von OS, ORR und PFS, unabhängig von der Leberfunktion, in Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen.45 In Bezug auf UE, Patienten, die Lenvatinib erhielten schwerere UEs als diejenigen, die Sorafenib erhielten, wie Proteinurie, Anämie, Dyspnoe, Bluthochdruck, Thrombozytopenie und Hypothyreose.16 Daher ist Lenvatinib auch anfälliger für einen Behandlungsabbruch (40 % gegenüber 32 %) aufgrund von UEs.Dies könnte teilweise für die kürzere Behandlungsdauer (5,7 Monate) als TTP in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe verantwortlich sein.16Die Einschlusskriterien der REFLECT-Studie erforderten eine Child-Pugh-A-Leberfunktion, und Patienten mit einer Lebertumorbelegung von ≥50 % sowie einer offensichtlichen Invasion des Gallengangs und/oder der Hauptportalvene wurden ausgeschlossen.16 Vogel et al. argumentierten, dass die Leberfunktion zu Studienbeginn war ein signifikanter prognostischer Faktor, und eine bessere Leberfunktion kann ein Hinweis auf eine höhere Wirksamkeit von Lenvatinib oder Sorafenib sein.45 Weitere Untergruppenanalysen zeigten, dass Patienten mit einer HBV-Infektion und einem hohen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel im Serum ( >200 ng/ml) könnten stärker von Lenvatinib profitieren, das sich deutlich von der Behandlung mit Sorafenib unterschied.16,43,44 Darüber hinaus zeigte die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) während der Behandlung, dass Lenvatinib in gewissem Maße verzögert wirkt funktionelle Verschlechterung wie Müdigkeit, Schmerzen und Durchfall, was den Einsatz von Lenvatinib in klinischen Bereichen unterstützt.46,47 Im Hinblick auf die Kosteneffizienz der Behandlung kann Lenvatinib auch eine bessere Wirksamkeit zu einem niedrigeren Preis erzielenr Kosten als Sorafenib.48Im Jahr 2017 wurde Regorafenib von der FDA gemäß der RESORCE-Studie als Zweitlinientherapie für Patienten mit HCC-Progression während einer Sorafenib-Behandlung zugelassen VEGFR 1–3, PDGFR, FGFR, TIE2, c-Kit, RET, Raf-1 und BRAF) und führt zu robusteren antiproliferativen und antiangiogenen Wirkungen als Sorafenib.49,50 Die doppelblinde Phase-III-Studie RESORCE randomisierte 573 Patienten mit Sorafenib-refraktärem aHCC in Regorafenib- (n=379) und Placebo-Gruppen (n=194).17 Regorafenib verlängerte das OS signifikant im Vergleich zu Placebo (10,6 vs. 7,8 Monate; HR = 0,63; P < 0,0001).Darüber hinaus waren PFS (3,1 vs. 1,5 Monate; HR = 0,46; p < 0,001) und TTP (3,2 vs. 1,5 Monate; HR = 0,44; p < 0,001) unter Regorafenib-Behandlung im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant verlängert.Darüber hinaus zeigte diese Studie weiter, dass Regorafenib eine bessere ORR (10,6 % vs. 4,1 %, p = 0,005) sowie eine bessere Krankheitskontrollrate (DCR) (65,2 % vs. 36,1 %, p = 0,001) als Placebo aufwies.49 die Wirksamkeit von Regorafenib zeigte sich auch in allen relevanten Untergruppen wie Region, Pfortaderthrombose und Serum-AFP-Spiegel.Auch eine aus der RESORCE-Studie abgeleitete explorative Analyse beschrieb, dass aHCC-Patienten von Regorafenib klinisch profitierten, unabhängig von ihrer letzten Sorafenib-Dosis und dem Stadium ihrer Krankheitsprogression bei vorheriger Sorafenib-Behandlung.51 Die Einschlusskriterien der RESORCE-Studie waren jedoch sehr streng, und nur Patienten, die nicht nur eine dokumentierte radiologische Progression des HCC hatten, nachdem sie mindestens 400 mg Sorafenib pro Tag für 20 der letzten 28 Tage vertragen hatten, sondern auch eine gute Leberfunktion bewahrt hatten (Child-Pugh A), wurden eingeschlossen.17 Dies bestimmt, ob Regorafenib ist nicht geeignet für alle Post-Sorafenib-Patienten mit aHCC in der klinischen Praxis.Kim et al. kamen auch zu dem Schluss, dass Patienten mit Child-Pugh B eine schlechtere klinische Prognose und eine höhere Inzidenz schwerer UE während der Regorafenib-Behandlung im Vergleich zu Patienten mit Child-Pugh A hatten.52 Daher ist eine vorsichtige Patientenauswahl entscheidend, insbesondere im Hinblick auf die Leberfunktion .Während der Behandlung mit Regorafenib traten ähnliche UE wie Sorafenib auf, einschließlich HFSR, Müdigkeit, Bluthochdruck, Durchfall sowie erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Bilirubinspiegel im Serum.Darüber hinaus waren die Raten von UE unabhängig von der letzten Sorafenib-Dosis (800 mg/Tag) weitgehend ähnlich.51 Dennoch können einige schwerwiegende UE, wie HFSR und erhöhte AST-Spiegel, zu einem Behandlungsabbruch in der Regorafenib- und Placebo-Gruppe führen (10 % gegenüber 4 %).Interessanterweise korrelierte HFSR im Zusammenhang mit der Regorafenib-Behandlung mit einem verbesserten OS, wie zuvor für Sorafenib gezeigt wurde.53 Bemerkenswerterweise wies eine weitere Analyse darauf hin, dass die sequenzielle Sorafenib-Regorafenib-Therapie die Sorafenib-Placebo-Therapie signifikant übertraf, um das OS zu verbessern (26,0 vs. 19,2 Monate). .51 Darüber hinaus stellten Bruix et al. fest, dass Patienten mit AFP-Ansprechen ein verbessertes OS durch Regorafenib erfahren könnten als Patienten ohne AFP-Ansprechen.54 Daher kann die Patientenauswahl auf der Grundlage einzelner oder mehrerer guter Biomarker die Wirksamkeit von Regorafenib maximieren.Eine weitere explorative Studie ergab, dass Plasmaproteine ​​(Angiopoietin 1, Cystatin B, das Latenz-assoziierte Peptid des transformierenden Wachstumsfaktors β [TGF-β] 1, oxidierter Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor 1 und CC-Motiv-Chemokin-Ligand 3) negativ korreliert waren mit erhöhtem OS nach Regorafenib-Behandlung, während das Gegenteil für Plasma-miRNAs galt (miR-30A, –122, –125B, –200A, –374B, –15B, –107, –320 und –645).55 Diese Ergebnisse können führen die individualisierte Verschreibung von Regorafenib für aHCC in der Klinik, obwohl die beteiligten Mechanismen noch etabliert werden müssen.Cabozantinib ist ein weiterer oraler Multi-TKI, der auf VEGFR 1–3, MET, RET, KIT, TIE2, FLT3, c-MET und AXL abzielt,56 aufgrund dessen Cabozantinib nachweislich auch die Sorafenib-Resistenz durch Unterdrückung der Tumorzellproliferation aufhebt und Angiogenese.57,58 Basierend auf der CELESTIAL-Studie wurde Cabozantinib im Januar 2019 als Zweitlinienbehandlung für aHCC-Patienten empfohlen.18 Patienten mit aHCC, die unter mindestens einer systemischen Behandlung mit Sorafenib an einer Krankheitsprogression litten, wurden randomisiert einer Behandlung mit Cabozantinib und einem Placebo zugeteilt Gruppe.Die Studie zeigte ein signifikant längeres OS (10,2 vs. 8,0 Monate; HR = 0,76, P < 0,001) und PFS (5,2 vs. 1,9 Monate; HR = 0,44; P < 0,001) in den Cabozantinib- als in den Placebogruppen.Darüber hinaus führte Cabozantinib zu einer signifikanten Verbesserung der ORR (4 % vs. 0,4 %, P = 0,009) und der DCR (64 % vs. 48 %, P < 0,001).Diese klinischen Ergebnisse wurden in der CELESTIAL-Studie basierend auf Albumin-Bilirubin (ALBI) bewertet.Die Patienten in der Cabozantinib-Kohorte hatten unabhängig von den ALBI-Graden ein längeres OS sowie PFS als die Patienten in der Placebo-Kohorte.Die Subgruppenanalyse der Cabozantinib-Kohorte ergab jedoch, dass die Ergebnisse in der Subgruppe von ALBI-Grad 1 signifikant besser waren als in der Subgruppenanalyse von Grad 2. Darüber hinaus zeigte die Subgruppenanalyse, dass Cabozantinib für Patienten mit extrahepatischer Ausbreitung, einer hohen Serumkonzentration von AFP (> 400 ng/ml) oder guter PS (0–1).59 In Bezug auf die ätiologischen Faktoren erzielte Cabozantinib in Fällen mit HBV tendenziell bessere therapeutische Wirkungen als solche mit HCV, was eher mit Lenvatinib als mit Sorafenib übereinstimmte.34,43 ,59 Hypertonie, palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), HFSR, Durchfall, Müdigkeit und erhöhte AST wurden am häufigsten während der Behandlung mit Cabozantinib beobachtet.Ähnlich wie bei Sorafenib und Regorafenib bestand eine negative Beziehung zwischen unerwünschten Ereignissen und Überlebensergebnissen.Patienten mit schwerer Hypertonie oder PPE aus der Cabozantinib-Therapie hatten ein besseres OS und PFS als Patienten ohne diese beiden UE.60 Trotz einer relativ hohen Inzidenz schwerer UE (68 %) kam es nur in 16 % der behandelten Fälle zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von UE mit Cabozantinib.18 Wie bereits beschrieben, spielt Cabozantinib eine wichtige Rolle bei der Behandlung der c-MET-induzierten Sorafenib-Resistenz.58,61 Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Cabozantinib ein gut verträgliches orales Medikament für aHCC-Patienten sein könnte mit Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib oder anderen Therapien.Von den in die CELESTIAL-Studie aufgenommenen Patienten erhielten 72 %, die zuvor nur Sorafenib erhalten hatten, und 28 % zwei systemische Therapien, was darauf hindeutet, dass Cabozantinib als Zweit- oder Drittlinienbehandlung wirken könnte.Bei Patienten mit vorheriger Sorafenib-Gabe verlängerte Cabozantinib das OS von 7,2 auf 11,3 Monate, unabhängig von der Dauer der vorherigen Sorafenib-Behandlung.18,60 Interessanterweise schien die sequenzielle Sorafenib-Cabozantinib-Therapie das PFS stärker zu verbessern als die sequenzielle Sorafenib-Regorafenib-Therapie, wenn auch nicht ein ähnliches OS zwischen beiden sequentiellen Therapien.62 Dennoch zeigte eine Kosten-Nutzen-Analyse, dass Cabozantinib als Zweitlinienbehandlung für aHCC ein wenig kosteneffektives Medikament war.63 Daher scheint eine bescheidene Kostenkontrolle die klinische Anwendung von Cabozantinib zu begünstigen.Darüber hinaus ergab die CELESTIAL-Studie, dass niedrige Spiegel von MET, GAS6, HGF, ANG2, VEGF-A sowie Interleukin (IL)-8 und hohe Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 im Serum mit einer guten Prognose verbunden waren von aHCC-Patienten, die mit Cabozantinib behandelt werden.64 Die Übertragung dieser Serum-Biomarker in die Klinik muss jedoch noch erreicht werden.Im Gegensatz zu TKI ist Ramucirumab ein intravenöser rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen VEGFR-2, der die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung und ihre nachgeschaltete Signalübertragung blockiert, um eine Antitumorwirkung auszuüben.65 Ramucirumab erzielte keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit vorheriger Sorafenib-Behandlung im Vergleich zu Placebo in der Studie Ramucirumab After Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (REACH) (9,2 vs. 7,6 Monate, HR = 0,87, p = 0,14).66 Eine Subgruppenanalyse belegte jedoch, dass Patienten mit erhöhtem AFP (≥400 ng/ ml) erzielten einen besseren Überlebensvorteil durch die Ramucirumab-Behandlung als Patienten mit AFP < 400 ng/ml (OS, 7,8 vs. 4,2 Monate; HR = 0,67; p = 0,006).67,68 Die REACH-2-Studie wurde anschließend an aHCC-Patienten durchgeführt mit AFP ≥ 400 ng/ml und zeigte, dass Ramucirumab ein längeres OS (8,5 vs. 7,3 Monate; HR = 0,71; p = 0,0199) und PFS (2,8 vs. 1,6 Monate; HR = 0,45; p < 0,0001) als Placebo ohne Unterschied in ORR (5 % vs. 1 %, P = 0,1697).Darüber hinaus verbesserte Ramucirumab auch die DCR (59,9 % vs. 38,9 %; P = 0,0006) im Vergleich zu Placebo.19 Auf der Grundlage von REACH- und REACH-2-Studien begünstigte eine gepoolte Wirksamkeitsanalyse ebenfalls die oben genannten Ergebnisse, dass aHCC-Patienten mit AFP ≥ 400 ng/mL genossen ein besseres Ergebnis als diejenigen mit Placebo (OS 8,1 vs. 5,0 Monate; HR = 0,69; P = 0,0002).69Es wurde gezeigt, dass Ramucirumab gut verträglich ist und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei aHCC-Patienten mit AFP ≥ 400 ng/ml sowie einer vorherigen Sorafenib-Behandlung aufweist.69 Die mit Ramucirumab zusammenhängenden UE von Grad 3 oder schlechter, einschließlich Hypertonie, Hyponatriämie und erhöhter AST, waren nicht üblich.Darüber hinaus wurde bei nur 9,5 % der Patienten, die Ramucirumab erhielten, ein Behandlungsabbruch aufgrund neu auftretender UE beobachtet.19 Es ist allgemein bekannt, dass die Child-Pugh-Klassifikation eine zentrale Rolle bei der Beurteilung des Schweregrads einer Lebererkrankung und der Prognose eines Patienten mit Lebererkrankung spielt.70 Daher wurden mehrere Subgruppenanalysen auf der Grundlage von REACH- und REACH-2-Studien durchgeführt, um die Beziehung zwischen mehreren Variablen der Child-Pugh-Klassifikation (ALBI-Grad und Aszites) und den Ergebnissen von aHCC-Patienten während der Ramucirumab-Behandlung zu bewerten.Patienten mit ABLI-Grad 1 oder besser hatten ein längeres OS als Patienten mit Grad 2 im Ramucirumab-Arm,71 während Ramucirumab bei allen Patienten unabhängig von Aszites einen großen Überlebensvorteil erzielte.72,73 Noch wichtiger ist, dass Ramucirumab das erste von der FDA zugelassene Medikament ist Medikament für aHCC-Patienten in Abhängigkeit von der durch Biomarker ausgewählten Gruppe (AFP≥400ng/ml).19,74 Der molekulare Mechanismus, der dem selektiven Trend von Ramucirumab zugrunde liegt, ist jedoch noch unbekannt.Bekanntlich ist die Hepatocarcinogenese und ihr nachfolgender Verlauf ein komplexer mehrstufiger Prozess, begleitet von einem ausgeklügelten Übersprechen zahlreicher Signalwege.Und in den letzten Jahrzehnten ist eine große Anzahl von Wirkstoffen aufgetaucht, die auf Signalmoleküle abzielen.Vor diesem Hintergrund werden diese zielgerichteten Wirkstoffe, abgesehen von den von der FDA zugelassenen Arzneimitteln, kurz erläutert, basierend darauf, wo sie direkt wirken.Wie bereits oben erwähnt, transduzieren RTKs extrazelluläre Signale in die Zelle und regulieren anschließend eine Vielzahl von pathophysiologischen Prozessen, insbesondere bei der Hepatocarcinogenese.Zu diesen RTKs gehören unter anderem VEGF, FGFR, PDGFR, EGFR, HGFR, TIE2, FLT3 und RET.Bis heute hat sich gezeigt, dass die Ausrichtung auf diese Rezeptoren eine wirksame Behandlungsmethode ist.In einer randomisierten klinischen Phase-II-III-Studie mit mehreren Zentren brachte Donafenib als deuteriertes Sorafenib-Derivat einen signifikanten therapeutischen Vorteil gegenüber Sorafenib (OS, 12,1 vs. 10,3 Monate; HR = 0,831; P = 0,0245) mit einer geringeren Inzidenz schwerwiegender UE (Grad ≥ 3) als Sorafenib (38 % vs. 50 %; P = 0,0018) bei aHCC-Patienten aus China.75,76 Dieses aufregende Ergebnis macht es damit zum ersten Monotherapeutikum aufgrund des Gesamtüberlebens, das Sorafenib für aHCC überlegen ist, mit einem positiven Ergebnis Sicherheit und Verträglichkeit.Es muss jedoch noch durch eine internationale multizentrische klinische Studie untermauert werden.In ähnlicher Weise wurde dokumentiert, dass ein anderer oraler Multi-TKI, Nintedanib (BIBF 1120), in aHCC-Fällen ein ähnliches OS wie Sorafenib hat (10,2 vs. 10,7 Monate; HR = 0,94), während es zu anderen, aber im Allgemeinen beherrschbaren UE führen kann.77 Leider wurde die Entwicklung einiger neuartiger zielgerichteter Wirkstoffe gestoppt, bevor sie in die klinische Anwendung kamen.Die klinische Studie wird aufgrund der geringen Wirksamkeit mehrerer Wirkstoffe, darunter Dovitinib,78 Brivanib,79 Vandetanib80 und Erlotinib, möglicherweise nicht weiter durchgeführt.81 Darüber hinaus untergräbt die schreckliche Sicherheit häufig die Durchführbarkeit einiger Wirkstoffe in der klinischen Praxis, wie z Linifanib (ABT-869)82 und Sunitinib.83 Dennoch verbesserte die Kombination dieser Wirkstoffe die Behandlungsergebnisse von aHCC-Patienten signifikant.Die Kombination von Sunitinib und TACE verlängerte das OS von aHCC-Patienten im Vergleich zu TACE plus Placebo (20,5 vs. 25 Monate).84Neben RTKs gibt es auch eine Vielzahl von Nicht-RTKs in der Zellmembran, wie die an TGF-β bindenden Rezeptoren, die Serin/Threomin-Kinasen sind.85 Es wurde dokumentiert, dass der TGF-β-Signalweg das Fortschreiten des Krebses in der späten Phase fördert.86 Daher ist das Targeting des TGF-β-Signalwegs immer noch eine potenzielle Strategie für das Management von HCC.Es wurde festgestellt, dass Galunisertib (LY2157299), ein niedermolekularer Inhibitor des TGF-β1-Rezeptors I, ein längeres OS für aHCC-Patienten mit AFP- oder TGF-β-Respondern bietet.87 Darüber hinaus könnten mehrere Glykoproteine, die an die Zellmembran binden, vielversprechende Ziele in sein Behandlungsschemata für HCC.Beispielsweise ist Endoglin (CD105) als Korezeptor für TGF-β stark mit Angiogenese, Entzündung und Fibrogenese bei der Hepatokarzinogenese assoziiert.88 Studien zeigten, dass TRC105 allein als monoklonaler Anti-CD105-Antikörper die Tumorangiogenese hemmte und zeigte eine signifikante Wirkung auf die ORR (25 %) von HCC in Kombination mit Sorafenib.89 Kürzlich wird eine multizentrische Phase-II-Studie durchgeführt, um diese Wirkung zu bewerten.Mehrere wichtige nachgeschaltete Signalwege innerhalb der Zelle spielen eine entscheidende Rolle bei der Tumorentwicklung.Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg kann an Gefäßinvasion, intrahepatischer Metastasierung und Sorafenib-Resistenz beteiligt sein.90,91 SF1126 ist ein neuartiger Dual-Target-Inhibitor gegen PI3K/BRD4- und Ras/Raf/MAPK-Signalwege92 und hatte eine signifikante Antitumorwirkung entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Sorafenib.93 In Bezug auf mTOR-Inhibitoren zeigte Everolimus allein oder in Kombination mit Sorafenib selten bessere Überlebensvorteile, trotz der stark rückgängig machenden Wirkung von Everolimus auf die Sorafenib-Resistenz bei aHCC.91,94,95 Darüber hinaus wurde eine abweichende Expression kanonischer Ras/Raf/MAPK-Signalmoleküle häufig bei HCC beobachtet und mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht.96,97 MEK-Inhibitoren (Selumetinib und Refametinib) und Sorafenib scheinen eine synergistische Wirkung auf aHCC zu haben.98,99 Ebenso übte Sorafenib auch eine synergistische Wirkung mit mehreren niedermolekularen Inhibitoren aus, die auf nukleäre Signalmoleküle abzielen, darunter Resminostat (ein Histon-Deacetylase-Inhibitor),100 Palbociclib (PD-0332991),101 and Ribociclib (Cyclin-abhängige Kinase-4/6-Inhibitoren).102 Dennoch zeigten OPB-111077 (STAT3-Inhibitor)103 und CT-707 (YAP-Signalweg-Inhibitor)104 nur in vivo- oder in vitro-HCC-Modellen eine begrenzte Wirksamkeit.Weitere klinische Studien müssen noch durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Wirkstoffe zu validieren.Die zytotoxische Chemotherapie des aHCC ist seit mehreren Jahrzehnten eine Herausforderung.Nur wenige klinische Studien zeigen, dass zytotoxische Wirkstoffe signifikante Überlebensvorteile für aHCC-Patienten bieten, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose und schlechter Leberfunktion, die die Toxizität von zytotoxischen Wirkstoffen erhöhen und die Abgabe an HCC-Läsionen erschweren können.105,106 Darüber hinaus exprimieren HCC-Zellen häufig intrinsische Wirkstoffe Resistenz über arzneimittelresistente Gene wie das MDR1-Gen, was zu einer RR von weniger als 25 % der zytotoxischen Substanzen bei aHCC-Patienten führt.107,108 In Anbetracht der Kosten und Verfügbarkeit von Behandlungsschemata für aHCC ist die zytotoxische Chemotherapie in weniger entwickelten Ländern und Regionen immer noch eine Alternative .109 In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass neue Chemotherapeutika und Kombinationstherapien das Überleben von aHCC-Patienten erheblich verbessern.Doxorubicin erhöht selten die Überlebensvorteile bei aHCC-Patienten mit einer niedrigen ORR (< 20 %), obwohl zahlreiche Studien und klinische Studien durchgeführt wurden, um seine Wirksamkeit zu bewerten.110,111 Eine randomisierte kontrollierte Studie zeigte, dass aHCC-Patienten im Vergleich zu einer Doxorubicin-Behandlung ein längeres OS erreichten zu denen ohne (10,6 vs. 7,5 Wochen; P = 0,036).Doxorubicin führte jedoch zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Neutropenie und Kardiotoxizität.Und die Sterblichkeit im Zusammenhang mit UE betrug bis zu 25 %.112 Capecitabin hat sich als Prodrug von 5-Fluorouracil (5-FU) mit seiner guten Antitumoraktivität und geringen Toxizität als Standardtherapie für HCC erwiesen.113 Für aHCC Patienten, bei denen die Behandlung aufgrund von Krankheitsprogression oder UE abgebrochen wurde, kann metronomisches Capecitabin eine wirksame systemische Zweitlinientherapie sein, die das OS von 5,0 Monaten der Kontrolle auf 9,5 Monate verlängert.114,115 Bemerkenswerterweise reduzierte Capecitabin auch das Risiko eines HCC-Rezidivs und verbesserte sich sogar das Überleben solcher Patienten nach einer Operation als eine von mehreren adjuvanten Therapien.116,117 Nichtsdestotrotz wurden andere Einzelwirkstoffe wie Gemcitabin,118 Oxaliplatin119 und Irinotecan120 nur bei aHCC-Patienten mit gutem PS und Leberfunktion verwendet, für die diese agents may exist intolerant toxicity or their antitumor effect were just dependent on a small sample study.Nat Rev Dis-Primer.CA Krebs J Clin.N Engl. J Med.Ann Oncol.Gastroenterologie.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.N Engl. J Med.Lanzette.Lanzette.N Engl. J Med.Lancet Oncol.N Engl. J Med.Lancet Oncol.J Hematol Oncol.Lancet Oncol.Ann Hepatol.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.J Natl Compr Canc Netw.Onkogen.Krebs.Lancet Gastroenterol Hepatol.Onkologe.Gastroenterologie.Clinic Cancer Res.Nat Rev Dis-Primer.Mol Cancer Ther.Lancet Oncol.Adv Ther.J Natl Compr Canc Netw.Drogen.Lancet Oncol.Cancer Chemother Pharmacol.Lancet Oncol.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.Int. J. Mol. Sci.Clinic Cancer Res.Medizin.Acta Pharmacol Sin.Krebsres.Mol Cancer Ther.JAMA.Ann Oncol.Eur J Surg Oncol.Ann Oncol.Clinic Cancer Res.Darm.Krebsres.Chirurgische Onkologie-Klinik N Am.J National Cancer Inst.J Gastroenterol Hepatol.Krebs.Krebs.Onkologe.Ann Chirurg Oncol.Krebs.Eur J Krebs.Onkologe.Onkologie.J National Cancer Inst.Ann Acad Med Singapur.Ann Oncol.Nat Rev Clin Oncol.Krebszelle.Gastroenterologie.Vorderseite Immunol.Plus eins.J. Immunol.Res.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.Lanzette.Front-Onk.Lancet Oncol.Krebs.JAMA-Netzwerk geöffnet.Lancet Oncol.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.Crit Rev Oncol Hematol.Krebs Discov.Front Med.J Hematol Oncol.Gastroenterologie.Tumorbiol.Gastroenterologie.Wissenschaft.Clinic Cancer Res.J Transl. Med.Krebsres.Int. J. Oncol.Gastroenterologie.Nat Rev Clin Oncol.Curr Oncol.JAMA-Netzwerk geöffnet.Clinic Cancer Res.Clinic Cancer Res.JAMA Oncol.Onkologe.Clinic Cancer Res.JAMA.JAMA Oncol.Immunität.Vorderseite Immunol.Darm.Ann Hepatol.Lancet Gastroenterol Hepatol.JAMA Oncol.BMC-Krebs.Lancet Gastroenterol Hepatol.Intern Med.Radiother Oncol.Clinic Cancer Res.Chirurgische Onkologie-Klinik N Am.Ann Oncol.Gastroenterologie.Oncotarget.Nat Rev Drug Discov.Lancet Oncol.Eur J Surg Oncol.Darm.Krebs.Tumorbiol.J Ethnopharmacol.Welt J Hepatol.Anti-Krebs-Res.Eine klinische Studie der Phase II zur Kombinationstherapie von PHY906 plus Capecitabin bei hepatozellulärem Karzinom.Onkologe.J Ethnopharmacol.BMC-Krebs.Nat Rev Clin Oncol.Eur J Radiol.Krebs-Biomark.Front-Onk.Krebsbehandlung Res Commun.Hepatol Commun.Eur J Krebs.Nicht-kommerzielle Nutzungen des Werks sind ohne weitere Genehmigung von Dove Medical Press Limited gestattet, vorausgesetzt, das Werk wird ordnungsgemäß genannt.Alle Rechte vorbehalten.Registriert in England und Wales.Wenn Sie unserer Verwendung von Cookies und dem Inhalt unserer Datenschutzrichtlinie zustimmen, klicken Sie bitte auf „Akzeptieren“.